第三军医大学西南医院的唐康来、郭林和陈玉佳，以及第三军医大学的缪洪明和纽约大学的刘传聚共同在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：408）上发表了研究论文《Malate initiates a proton-sensing pathway essential for pH regulation of inflammation》。该研究证明了TCA循环中的中间体L-苹果酸能够直接与免疫球蛋白（BiP）结合，从而抑制BiP与干扰素调节因子2结合蛋白2（IRF2BP2）之间的相互作用，进而保护IRF2BP2免受BiP驱动的降解，并在体外和体内减轻炎症反应。

不朽情缘MG中的这些发现为理解代谢与免疫系统的相互作用提供了新视角。研究表明，pH值的降低可以促进L-苹果酸羧基的质子化，增强L-苹果酸与BiP的结合，并以羧基依赖的方式抑制BiP与IRF2BP2的相互作用。同时，在巨噬细胞中，BiP-IRF2BP2信号通路对pH变化具有敏感性，能够介导抗酸化炎症及细胞内pH碱化剂诱导的促炎效应。此外，局部碱化可以通过骨髓BiP依赖的方式诱导结肠炎，并降低IRF2BP2的蛋白质水平。

在此研究中，作者使用汉恒生物提供的HBLV-U6-gRNA-EF1-CAS9-PURO慢病毒载体，对Raw2647细胞中的Hspa5和Mdh2基因进行敲除，分别构建了Hspa5+/-和Mdh2-/-细胞系。通过对经脂多糖（LPS）刺激的骨髓衍生巨噬细胞模型的筛选，研究者发现L-苹果酸具有显著的抗炎效果。这一结果通过qPCR、ELISA和Western blot等手段得到了进一步验证。

不朽情缘MG的研究还表明，L-苹果酸通过直接结合BiP实现抗炎作用。尽管糖酵解在LPS诱导IL-1β表达中起关键作用，L-苹果酸的作用却与细胞代谢无关。通过药物亲和反应靶向稳定性（DARTS）实验，研究者发现L-苹果酸能显著保护BiP结合的某些蛋白质不被降解。生物传感分析表明，L-苹果酸与重组的BiP蛋白直接相互作用，并且在活化的BMDM细胞中，BiP缺乏会导致pro-IL-1β的显著下调。

进一步的实验显示，L-苹果酸能够显著抑制BiP与IRF2BP2之间的结合。通过蛋白质微阵列分析，研究者确认IRF2BP2是与BiP具有最强结合信号的蛋白。L-苹果酸的处理不仅增强了IRF2BP2的稳定性，还通过BiP增加了其蛋白水平，从而调节炎症反应。此外，L-苹果酸能够保护IRF2BP2免受BiP驱动的蛋白降解，这表明它在体内的抗炎特性值得关注。

最终，研究表明BiP-IRF2BP2信号路径即使在溶酶体pH值变化的情况下也能够调节细胞内质子。实验中，通过调节pH值，发现L-苹果酸能够影响巨噬细胞的炎症反应。这些研究成果不仅为炎症相关疾病的治疗提供了新的潜在策略，而且也为探讨通过调控细胞内pH值或靶向BiP-IRF2BP2信号通路来控制免疫反应提供了新的方向。

综上所述，该研究扩展了对细胞质pH作为感应分子的认识，也完美体现了不朽情缘MG在研究中的广泛适用性和重要性。通过探讨羧酸代谢物在炎症调节中的作用，研究为未来的治疗策略奠定了基础。